生化-核苷酸降解和代谢

    第一节 分解代谢

    一、核酸的降解

    核酸由磷酸二酯酶水解，有核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、内切酶和外切酶之分。蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二酯酶都是外切酶，既可水解dna，又可水解rna，但蛇毒磷酸二酯酶从3’端水解，生成5’-核苷酸；牛脾磷酸二酯酶从5’端水解，生成3’-核苷酸。细胞内还有限制性内切酶，可水解外源dna。

    二、核苷酸的降解

    核苷酸由磷酸单酯酶水解成核苷和磷酸，特异性强的酶只水解5’-核苷酸，称为5’-核苷酸酶，或相反。核苷磷酸化酶将核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸，核苷水解酶生成碱基和戊糖。核糖-1-磷酸可被磷酸核糖变位酶催化为核糖-5-磷酸，进入戊糖支路或合成prpp。

    三、嘌呤的分解

    （一）水解脱氨：腺嘌呤生成次黄嘌呤，鸟嘌呤生成黄嘌呤。也可在核苷或核苷酸水平上脱氨。

    （二）氧化：次黄嘌呤生成黄嘌呤，再氧化生成尿酸。都由黄嘌呤氧化酶催化，生成过氧化氢。别嘌呤醇是自杀底物，其氧化产物与酶活性中心的mo4+紧密结合，有强烈抑制作用。可防止尿酸钠沉积，用于治疗痛风。

    （三）鸟类可将其他含氮物质转化为尿酸，而某些生物可将尿酸继续氧化分解为氨和co2。

    四、嘧啶的分解

    胞嘧啶先脱氨生成尿嘧啶，再还原成二氢尿嘧啶，然后开环，水解生成β-丙氨酸，可转氨参加有机酸代谢。胸腺嘧啶与尿嘧啶相似，还原、开环、水解生成β-氨基异丁酸，可直接从尿排出，也可转氨生成甲基丙二酸半醛，最后生成琥珀酰辅酶a，进入三羧酸循环。

    第二节 合成代谢

    一、嘌呤核糖核苷酸的合成

    （一）从头合成途径

    1嘌呤环的元素来源

    2imp的合成：其磷酸核糖部分由prpp提供，由5-磷酸核糖与atp在磷酸核糖焦磷酸激酶催化下生成。imp的合成有10步，分两个阶段，先生成咪唑环，再生成次黄嘌呤。首先由谷氨酰胺的氨基取代焦磷酸，再连接甘氨酸、甲川基，甘氨酸的羰基生成氨基后环化，生成5-氨基咪唑核苷酸。然后羧化，得到天冬氨酸的氨基，甲酰化，最后脱水闭环，生成imp。

    3amp的合成：imp与天冬氨酸生成腺苷酸琥珀酸，由腺苷酸琥珀酸合成酶催化，gtp提供能量。腺苷酸琥珀酸裂解酶催化分解生成amp和延胡索酸。

    4gmp的合成：imp先由次黄嘌呤核苷酸脱氢酶氧化生成黄嘌呤，再由谷氨酰胺提供氨基，生成gmp。

    （二）补救途径：

    1碱基与核糖-1-磷酸在特异的核苷磷酸化酶催化下生成核苷，再由其核苷磷酸激酶生成核苷酸。只有腺苷激酶。

    2嘌呤与prpp在磷酸核糖转移酶催化下生成核苷酸。有腺嘌呤磷酸核糖转移酶和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶。

    （三）调控

    从头合成途径受amp和gmp的反馈抑制，第一步转酰胺酶受二者抑制，分枝后的第一步只受自身抑制。从头合成与补救途径之间有平衡。先天缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶称为莱-纳二氏综合症，x染色体隐性遗传，患者尿酸和prpp水平高，从头合成加速，导致痛风和自残。正常大脑中次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶活力高，而从头合成酶活力低，对补救途径依赖较大。别嘌呤醇可降低尿酸浓度，但不能降低prpp浓度，不能防止自残。

    二、嘧啶核糖核苷酸的合成

    （一）尿嘧啶核苷酸的合成：谷氨酰胺与碳酸氢根在氨甲酰磷酸合成酶催化下生成氨甲酰磷酸，消耗2个atp。氨甲酰磷酸与天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸，闭环氧化生成乳清酸，再与prpp生成乳清苷酸，脱羧生成ump。

    （二）cmp的合成：ump先与2分子atp反应生成utp，在ctp合成酶催化下与谷氨酰胺、atp生成ctp。

    （三）补救途径：尿嘧啶可与prpp生成ump，也可与1-磷酸核糖生成尿苷，再被尿苷激酶催化生成ump。胞嘧啶不能与prpp反应，但胞苷可被尿苷激酶催化生成cmp。

    （四）调控：氨甲酰磷酸合成酶受ump反馈抑制，天冬氨酸转氨甲酰酶和ctp合成酶受ctp反馈抑制。

    三、脱氧核糖核苷酸的合成

    （一）核糖核苷酸的还原：由核糖核苷酸还原酶体系催化，包括4种蛋白，可将ndp还原为dndp，需镁和atp。各种核苷一磷酸酸可被特异的核苷一磷酸激酶催化生成核苷二磷酸，核苷二磷酸激酶特异性很低，可催化核苷二磷酸和核苷三磷酸的相互转变。

    （二）碱基和脱氧核糖-1-磷酸可由磷酸化酶合成脱氧核糖核苷，再由脱氧核糖核苷激酶生成脱氧核糖核苷酸。

    胸腺嘧啶核苷酸的生成：dump被甲叉四氢叶酸甲基化，生成dtmp，由胸腺嘧啶核苷酸合成酶催化。转甲基后生成二氢叶酸，由二氢叶酸还原酶再生。叶酸类似物如氨基蝶呤、氨甲蝶呤等，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，抑制一碳单位的转移反应，可作抗肿瘤药物。dump可由udp还原、脱磷酸生成，也可由dcmp脱氨生成。

    第三节 辅酶核苷酸的合成

    一、nad的合成

    烟酸先与磷酸核糖焦磷酸生成烟酸单核苷酸，再与atp缩合生成烟酸腺嘌呤二核苷酸，最后由谷氨酰胺酰胺化生成nad。nad激酶催化生成nadp。

    二、fad的合成

    黄素先与atp生成黄素单核苷酸，再与atp生成fad。

    三、辅酶a的合成

    泛酸先与atp生成4-磷酸泛酸，再与半胱氨酸缩合并脱羧生成4-磷酸泛酰巯基乙胺，与atp缩合成脱磷酸辅酶a，最后被atp磷酸化成辅酶a。