第F3章 唠嗑(3)

    作者在家发高烧，刷视频的时候偶然发现最近流行性感冒倒是走遍了千家万户。有一些人是流行性感冒，但大部分人都是流感病毒引起的。

    流感大爆发是1918年，但人类对流感的抗争已经不低于1000年。最著名的就是西班牙大流感，感染人数为5亿左右，短短六个月内夺去了2500万~到4000万人的生命。而引起流感病毒的原因就是我们今天所唠嗑的主角(h1n1)，我们可以叫它变异之王。

    h1n1是一种rna病毒，属于正黏液病毒科。它的宿主是鸟类和一些哺乳动物。[1]几乎所有甲型的h1n1病毒已被隔离，野生鸟类出现疾病属罕见。有些h1n1病毒引起严重的疾病大多发生于家禽和宠物方面，而人类却很少出现。但经过鸟类和一些哺乳动物的传播和变异，这可能导致疫情或人类流感大面积传播。

    截至2010年3月31日，全国31个省份累计报告甲型h1n1流感确诊病例127余万例，其中境内感染126万例，境外输入1228例；死亡病例800例。[2]

    2009年，h1n1流感在美国大面积爆发，并蔓延到214个国家和地区，导致近20万人死亡。[3]

    所谓“h1n1”是病毒名称的缩写，其“h”指的是血球凝集素（hemagglutinin）、而“n”指的是神经氨酸酶（neuraminidase），两种都是病毒上的抗原名称。其意思是：具有“血球凝集素（hemagglutinin）第1型、神经氨酸酶（neuraminidase）第1型”的病毒。血球凝集素共有1～16型，神经氨酸酶共有1～9型。与h1n1同一系列的还有h5n1，h7n2，h1n7，h7n3，h13n6，h5n9，h11n6，h3n8，h9n2，h5n2，h4n8，h10n7，h2n2，h8n4，h14n5，h6n5，h12n5，h7n9，h10n8等等。

    变种有时根据宿主而改变的。主要有以下几种：禽流感人类流感猪流感马流感，狗流感，也有时被命名为根据其致命的禽类，特别是鸡：

    低致病性禽流感（lpai）

    高致病性禽流感（禽流感），也称为：致命流感或禽流感死亡

    在h1n1为标记根据的h号码（类型的血球凝集素）和一个n号码（类型的神经氨酸酶）。每个亚型禽流感病毒已经变异成为各种菌株具有不同的致病概况；一些致病的一个物种，但不接受其他一些致病的多个物种。最知名的菌株灭绝。

    h1n1病毒是负链单链rna，分割rna病毒。有15个不同的ha抗原（ h1至h15）和9个不同的适用抗原（n1至n9），h被称为红细胞凝聚素，n被称作神经氨酸苷酶，它们都是糖蛋白，分布在病毒表面。

    如果你数学学的好的话，不如算一下:15x9等于多少？这个数值就是它能变异的个数。但这个数据还是基础的，有可能它可以拿两个ha抗原，而具体是多少目前还不清楚，这里只是做一个简单的猜想。

    h1n1流感病毒的群间传播主要是以感染者的咳嗽和喷嚏为媒介，在人群密集的环境中更容易发生感染，而越来越多证据显示，微量病毒可留存在桌面、电话机或其它平面上，再透过手指与眼、鼻、口的接触来传播。因此尽量不要身体接触，包括握手、亲吻、共餐等。如果接触带有甲型h1n1流感病毒的物品，而后又触碰自己的鼻子和口腔，也会受到感染。感染者有可能在出现症状前感染其他人，感染后一般在一周、或一周多后发病。小孩的传染性会久一些。

    h1n1病毒结构是球形或丝状的形式。临床分离的经历有限的化验过程和组织培养，有更多的丝状比球形粒子，但主要包括球形颗粒。

    在h1n1病毒基因组上包含8个单体（非配对）rna链代码为11蛋白(ha, na,np, m1, m2, ns1, nep, pa, pb1，pb1-f2，pb2) 。总基因组大小是13588。分割性质基因组允许整个基因在不同的病毒载体的细胞同时存在。8个rna的部分是：

    下编码血凝素的感染到宿主生物体ha。流感病毒芽从根尖表面极化上皮细胞（如支气管上皮细胞）到腔肺部，因此通常嗜肺。原因是，ha的类胰蛋白酶克拉仅限于肺部。然而， 2004的h5和h7亚型禽流感病毒使病毒的增长其他器官比肺部感染速度更快。

    na神经氨酸酶。

    np核蛋白。

    m 基质蛋白。

    ns的两种截然不同的非结构蛋白（ ns1和nep）。

    parna聚合酶。

    pb1 的rna聚合酶和pb1 - f2代蛋白。

    pb2 rna聚合酶。

    对rna的合成核蛋白发生在细胞核，蛋白质的合成发生在细胞质中。该病毒内核离开细胞核移植对细胞膜，斑块病毒跨膜蛋白（血凝素，神经氨酸酶蛋白和m2 ）和一个基本层的供应量m1蛋白，并通过这些补充，完成包膜病毒释放到细胞外流体。

    1998年从美国北卡罗来纳州分离到一株h3n2亚型h1n1，其ha，na和pb1基因为人型流感病毒基因，m，np和ns基因为猪型流感病毒基因，pb2、pa基因为禽型流感病毒基因[10]。1978年，日本暴发的h1n2是由h1n1和h3n2基因重组而产生的新亚型。国内从山东猪分离出h9n2流感病毒，分析可能是由鸡和鸭流感病毒重组的结果。继h9n2亚型流感病毒1998年首次从猪群中分离到，研究表明，通过进行部分序列分析发现，猪源h9n2亚型与国内分离的禽流感病毒高度同源。si和人流感之间也可以发生交叉感染和传播。1978年，从台湾的一个猪群中分离到了h3n2亚型，通过测序发现，此病毒发生了人流感病毒和si病毒基因片段的重组。

    由于h1n1受到的免疫压力较大，8个基因片段的氨基酸变化不断积累，其抗原变异明显。在孤立的地理环境中，h1n1却可持续存在并保持相对的遗传稳定性。

    猪作为流感病毒的“混合器”，在流感病毒跨种属障碍而感染新宿主的过程中起着重要的作用。由于猪上皮细胞具有唾液酸2,6-半乳糖苷和唾液酸2,3-半乳糖苷，人流感病毒可与前者结合，而禽流感病毒与后者结合，因此，猪上皮细胞就能够被人流感病毒和禽流感病毒感染，而成为毒株间基因重组的活载体。

    由于h1n1可直接感染人，导致人类患病或死亡，其公共卫生意义日渐显著。加强对h1n1的研究，在减少世界经济损失和提高人类卫生健康方面，都具有深远的意义。

    甲型流感病毒h1n1亚型（记作a(h1n1)或h1n1），也称h1n1病毒，是甲型流感病毒的一种，也是人类最常感染的流感病毒之一。一些h1n1的种类可以在人类间传播，包括1918年的流感大爆发，另一些可在雀鸟和猪之间传播。

    这种病毒的遗传组成存在争议。根据它的血凝素蛋白和神经氨酸酶的类型，科学家同意这是一种h1n1病毒。它是由人、猪和禽流感的遗传物质组成，而世界卫生组织认为它主要是由猪流感的基因组成的。

    h1n1新型流感（猪流感）原是一种于猪只中感染的疾病，属于甲型流感病毒。美国疾管局资料显示，美国以前即曾有人类感染猪流感之病例。墨西哥与美国爆发的猪流感疫情，即为h1n1病毒所引起，但对此种结合猪流感、人类流感的新病毒的流行病学了解很少。

    2009年3至4月，墨西哥爆发h1n1疫潮，导致过百人感染。疫情其后传播到全世界。2009年4月30日凌晨，世界卫生组织把全球流感大流行警告级别提高到第5级。

    病毒诊断:

    1、曾到过疫区，或与病猪及流感患者有密切接触史，1周内出现流感临床表现者，均可疑。当然如果没有明确病史，不能排除患病的可能。

    2、如果不发热,那么一般初步排除诊断，尤其体温小于38°的患者。但是该病可以不持续发热，少见低热甚至不发热。

    3、症状与普通流感十分相似(发烧、咳嗽、流涕、头疼、咽疼、身体酸疼、呕吐等等)，凭症状(即个人的描述)根本无法确诊。

    4辅助检查有利于诊断：化验：白细胞总数一般不高或降低。重症患者多有白细胞总数及淋巴细胞减少，并有血小板降低；胸部影像学：合并肺炎时肺内可见片状影像。严重病例片状影像范围广泛。

    5、确诊的条件：流感样临床表现，同时有以下一种或几种实验室检测结果：

    1甲型h1n1流感病毒核酸检测阳性(可采用real-timert-pcr和rt-pcr)。

    2分离到甲型h1n1流感病毒。

    3血清甲型h1n1流感病毒的特异性中和抗体水平呈4倍或4倍以上升高。

    6、鉴别诊断：应注意与流感、禽流感、上感、肺炎、sars、传染性单核细胞增多症、巨细胞病毒感染、军团菌肺炎、衣原体、支原体肺炎等鉴别。

    1 、猪流感全病毒灭活疫苗（slv inactivated vaccines）

    在已研制的猪流感疫苗中，技术最成熟并用于生产的主要是h1ni型和h3n2亚型单价或双价猪流感全病毒灭活疫苗。其形式多为油佐剂疫苗，灭活剂一般采用甲醛或bei。据报道，猪流感灭活疫苗能有效保护断奶仔猪和种猪抵抗si，使发病率降低30～70，使死亡率降低60～87。这类疫苗在欧美多个国家已实现商品化供应，例如intervet公司的end－fluence（with imugen）和end fluence（with microsol diluvac forte），pfizer公司的flusure，以及schering plough动物保健公司的maxivac-fiu、maxivac excell 3等等。国内华南农业大学、哈尔滨兽医研究所等单位也在猪流感油乳剂灭活疫苗研制方面做了大量工作，其研究结果表明，用国内分离毒株培育后制备的h1亚型；91h3亚型单价和双价猪流感油乳剂灭活疫苗经一次免疫后3周hl抗体效价即可达到1：160以上，免疫后4周hi抗体水平超过1：400，至免疫后12nhi抗体滴度仍可保持在1：100以上，超过1：80的抗体阳性标准。如果进行二免，则hi抗体水平更高，有效保护期可达到6个月以上，完全能够满足各种日龄猪只的防疫需要。这些疫苗已经通过临床检测，正在申报新兽药证书，相信不久的将来即可有商品化的国产疫苗投放市场。

    猪流感全病毒灭活疫苗虽然具有安全、高效、生产成本低、有效抗体持续期长等优点，但也存在产生抗体较慢、诱导细胞免疫的能力弱、应激反应强等不足。特别是疫苗种毒大多来自于流行毒株，一旦疫苗制备过程中发生病毒泄漏，容易造成环境污染，诱发新的疫情。为此，科学家们还在不断探索开发新型猪流感疫苗。

    2、 slv亚单位疫苗（slv subunit vaccines）

    亚单位疫苗是通过物理化学方法或基因工程手段获取病原体主要免疫原蛋白而制成的一种疫苗，它可以有效避免利用全病原体生产疫苗而导致的生物安全风险，并有利于提高疫苗中有效成分的浓度、纯度，以及开发多价、多联疫苗。已研制成功的亚单位疫苗包括口蹄疫病毒vpi亚单位疫苗、结核杆菌核糖体亚单位疫苗、多种细菌的外毒素亚单位疫苗、乙肝病毒表面抗原亚单位疫苗等。迄今为止，人用流感疫苗的发展已经历了3个时期，第1代疫苗是全病毒灭活疫苗因此对这类疫苗从工艺方面还需进一步改进。

    (2) 将猪流感病毒免疫原（ha和na）基因单独或者与细胞因子（白介素－6、y干扰素等）编码基因串联后克隆到真核表达质粒中，然后再将重组dna质粒导入机体细胞，通过机体内源性表达并提呈给免疫系统，诱导宿主产生特异性免疫应答，发挥保护作用，这就是所谓的dna疫苗。研究结果表明，单纯依靠猪流感病毒ha基因免疫的dna疫苗效果并不理想（特异性抗体水平低、攻毒保护性差），如果共表达一些具有免疫调节作用的细胞因子，或者使用dna疫苗后再用常规灭活疫苗进行加强免疫，则可以明显提高免疫保护水平。但总体来看，这类dna疫苗的免疫效果不确实，重复性差，与传统全病毒灭活疫苗相比尚有一定差距，从实验室阶段到开发出成型产品还需要较长的时间。

    (3) 活载体基因工程亚单位疫苗。这是被人们寄予较大希望，并有可能实现商品化的疫苗。被用作载体的包括人腺病毒5型（human adenovirus 5，had5）、猪腺病毒3型（porcine adenovirus 3，pav3）、猪伪狂犬病病毒（prv）、杆状病毒（baculovirus）等。其中研究比较成熟的是以腺病毒为载体的猪流感亚单位基因工程疫苗，例如华南农业大学等单位开发的部分产品已进入转基因安全评价和临床实验阶段，预期开发前景良好。

    孕妇是甲型h1n1流感高风险人群。孕妇一旦感染甲流病毒，易出现严重甚至致命病情，胎儿死亡或自然流产的风险也会升高。

    孕妇用药通常特别谨慎，以免伤害胎儿。而世界卫生组织在最新发布的甲型h1n1流感通报中说，孕妇一旦出现甲型流感症状，应尽早用药治疗，其利大于弊。处于孕中、晚期的孕妇是最易感染甲型h1n1流感的，其胎儿死亡或发生流产的风险也相应增加。

    即便已过了48小时的最佳治疗时机，感染甲型h1n1流感的孕妇也应积极服用达菲。世卫组织说，临床观察发现，服用达菲可降低流感患者出现肺炎的风险，也可减少患者住院治疗的几率。钟南山透露，据统计，国内死于甲流的200多人中，有80是孕妇，其中大部分是怀孕6个月以上的。

    患甲流的孕妇一旦转为重症患者，治疗起来就很困难，胎儿的死亡率也比较高。他建议如果孕妇出现发烧、咳嗽等甲流症状，就可以注射达菲。

    面对甲型h1n1流感 如何保护自己和他人在预防方面，没必要扎堆去接种人流感疫苗，因为预防季节性流感疫苗对预防猪流感并无效果。正确的做法是养成良好的个人卫生习惯，充足睡眠、勤于锻炼、减少压力、足够营养；勤洗手，尤其是接触过公共物品后要先洗手再触摸自己的眼睛、鼻子和嘴巴；打喷嚏和咳嗽的时候应该用纸巾捂住口鼻；室内保持通风等。

    1、减少到公共人群密集场所的机会,对于那些表现出身体不适、出现发烧和咳嗽症状的人，要避免与其密切接触；

    2、养成良好的个人卫生习惯，包括睡眠充足、吃有营养的食物、多锻炼身体勤洗手，要使用香皂彻底洗净双手；

    3、在烹饪特别是洗涤生猪肉、家禽（特别是水禽时）应特别注意。特别是有皮肤破损的情况。建议尽量减少接触机会；

    4、可以考虑戴口罩，降低风媒传播的可能性；

    5、定期服用板蓝根（可以考虑有一定规律性），大青叶、薄荷叶、金银花作茶饮。

    6、特别注意类似临床表现，引起重视。特别是突发高热、结膜潮红、咳嗽、流脓涕等症状。

    流感病毒有三种类型：甲型（a型）流感病毒感染哺乳动物以及鸟类；乙型（b型）流感病毒只感染人类，疾病的产生通常较甲型病毒温和；丙型（c型）流感病毒只感染人类，并不会引起严重的疾病。

    世卫宣布甲型h1n1流感大流行结束[8]

    世界卫生组织2010年08月10日宣布，甲型h1n1流感大流行已经结束，甲型h1n1病毒的传播基本上接近尾声。

    [1] 猪流感 甲型h1n1．知网 [引用日期2020-02-17]

    [2] 中国累计报告甲流确诊病例127余万例 死800例．搜狐网 [引用日期2020-02-03]

    [3] 2009年，h1n1流感在美国大面积爆发，并蔓延到214个国家和地区，导致近20万人死亡。．中国经济网 [引用日期2020-04-20]

    [4] 甲流初期美国感染人数接近600万 多数未就诊．搜狐网 [引用日期2020-02-23]

    [5] 各地h1n1甲型流感疫情统计 （内地确诊110590例，死亡442人 ） ．搜狐网 [引用日期2020-02-02]

    [6] 截至7月13日22时 全球甲型h1n1流感疫情最新数字．中国政府网 [引用日期2020-02-06]

    [7] pandemic (h1n1) 2009 - update 112．世卫组织官网．2010年8月6日 [引用日期2020-02-26]

    [8] 世卫宣布甲型h1n1流感大流行结束．