第F1章 唠嗑

    本章节主要是唠嗑，对正文没有什么影响。正文字数为:总文章字数-副章字数(即f系章节)。该章节也只是作适当的猜想，也只是看个热闹就行，没有必要太过的较真。

    艾滋病(aids)，全名为:获得性免疫缺陷综合征，是由艾滋病病毒hiv引起的，hiv是一种能攻击免疫细胞的病毒，在疾病的长期发展下逐渐演变为免疫缺陷，最终死于多种疾病之下。而目前，基因编辑的婴儿主要用来对付的就是艾滋病，一旦成功，那么也就变相的象征基因工程的一个大进步。hiv的主要受体可以分为第1受体和第2受体，第1受体是cd4，第2受体是ccr5和cxcr4。hiv病毒感染宿主细胞，主要是利用与宿主细胞cd4的分子结合，从而侵入宿主细胞。

    hiv病毒外膜上有两种蛋白质，分别是:gp120和gp41，病毒首先通过表面的gp120蛋白与宿主细胞的cd4进行结合，从而诱导hiv病毒进入宿主细胞。gp120蛋白包括v1-v5总共5个可变的区域，其中v3可变区，能够与宿主靶细胞表面的cd4分子结合，形成复合物，复合物形成之后，就能够诱导hiv病毒膜表面的gp120蛋白的亚单位发生结构改变，进而暴露出与其相邻的辅助性受体的结合单位。

    cd4分子与hiv病毒相结合之后，虽然能够诱导膜外的蛋白质构象发生一些改变，但并不能够足以让hiv病毒与靶细胞的细胞膜完全融合，在这个过程当中，还需要借助于其他的辅助受体，也就是第2辅助受体，包括ccr5和cxcr4。与第2受体的相互结合，才能够最终使得hiv病毒与靶细胞的细胞膜完全融合，进而完成hiv病毒感染宿主细胞的整个过程。

    而基因编辑婴儿主要切除的就是cd4受体，意思就是cd4受体将不在人的表面细胞膜上表达，阻止hiv病毒结合cd4受体的表面细胞，从而在时间的推延下，将hiv病毒彻底消灭，阻止达到完全感染的效果。

    而cd4受体，全称为“表面抗原分化簇4受体”(cluster of differentiation receptors），是辅助t细胞的表面标记（surface markers）之一，也是辅助t细胞行使其功能的重要受体。当抗原呈递细胞（主要是巨噬细胞、棘状细胞及b细胞本身）将外来病菌分解，把抗原与主要组织相容性复合体结合后，呈递给辅助t细胞（即与辅助t细胞表面的cd4受体结合），辅助t细胞再接着刺激b细胞产生抗体，此即体液性免疫反应的基本过程。

    而人类的免疫系统又有先天性免疫和特异性免疫之分，非特异性免疫（英文：nonspecific immunity；innate immunity）又称先天免疫或固有免疫，指机体先天具有的正常的生理防御功能，对各种不同的病原微生物和异物的入侵都能作出相应的免疫应答。它和特异性免疫一样都是人类在漫长进化过程中获得的一种遗传特性。

    非特异性免疫是人一生下来就具有，而特异性免疫需要经历一个过程才能获得。炎症反应是人一生下来就有的能力。固有免疫对各种入侵的病原微生物能快速反应，同时在特异性免疫的启动和效应过程也起着重要作用。发挥保护功能的几道屏障首先是外围屏障。皮肤粘膜是机体第一道防线，包括：皮肤粘膜的机械阻挡作用和附属物（如纤毛）的清除作用；皮肤粘膜分泌物（如汗腺分泌的乳酸、胃粘膜分泌的胃酸等）的杀菌作用；体表和与外界相通的腔道中寄居的正常微生物丛对入侵微生物的拮抗作用等。其次是内部屏障。抗原物质一旦突破第一道防线进入机体后，即遭到机体内部屏障的清除，包括：淋巴和单核吞噬细胞系统屏障；正常体液中的一些非特异性杀菌物质；血脑屏障和胎盘屏障等。

    淋巴和单核吞噬细胞系统是机体的第二道防线。微生物进入机体组织以后，多数沿组织细胞间隙的淋巴液经淋巴管到达淋巴结，但淋巴结内的巨噬细胞会消灭它们，阻止它们在机体内扩散，这就是淋巴屏障作用。如果微生物数量大，毒力强，就有可能冲破淋巴屏障，进入血液循环，扩散到组织器官中去。这时，它们会受到单核吞噬细胞系统屏障的阻挡。这是一类大的吞噬细胞。机体内还有一类较小的吞噬细胞，其中主要的是中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。它们不属于单核吞噬细胞系统，但与单核吞噬细胞系统一样，分布于全身，对入侵的微生物和大分子物质有吞噬、消化和消除的作用。

    在正常体液中的一些非特异性杀菌物质，如补体、调理素、溶菌酶、干扰素、乙型溶素、吞噬细胞杀菌素等，也与淋巴和单核吞噬细胞系统屏障一样，是机体的第二道防线，有助于消灭入侵的微生物。

    血脑屏障主要是由软脑膜、脉络膜和脑毛细管组成，可以阻止微生物等侵入脑脊髓和脑膜内，从而保护中枢神经系统不受损害。血脑屏障随个体发育而逐渐成熟，婴幼儿容易发生脑脊髓膜炎和脑炎，就是血脑屏障发育不完善的缘故。胎盘屏障是由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成的。这个屏障既不妨碍母子间的物质交换，又能防止母体内的病原微生物入侵胎儿，从而保护胎儿的正常发育。

    特异性免疫(specific immunity)又称获得性免疫或适应性免疫，这种免疫只针对一种病原体。它是人体经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得的抵抗感染能力。一般是在微生物等抗原物质刺激后才形成的(免疫球蛋白、免疫淋巴细胞)，并能与该抗原起特异性反应。

    t细胞是参与细胞免疫的淋巴细胞，受到抗原刺激后，转化为致敏淋巴细胞，并表现出特异性免疫应答，免疫应答只能通过致敏淋巴细胞传递，故称细胞免疫。免疫过程通过感应、反应、效应三个阶段，在反应阶段致敏淋巴细胞再次与抗原接触时，便释放出多种淋巴因子（转移因子、移动抑制因子，激活因子，皮肤反应因子，淋巴毒，干扰素），与巨噬细胞，杀伤性t细胞协同发挥免疫功能。细胞免疫主要通过抗感染；免疫监视；移植排斥；参与迟发型变态反应起作用。其次辅助性t细胞与抑制性t细胞还参与体液免疫的调节。

    体液免疫

    b细胞是参与体液免疫的致敏b细胞。在抗原刺激下转化为浆细胞，合成免疫球蛋白，能与靶抗原结合的免疫球蛋白即为抗体。免疫球蛋白（immunoglobulin,ig）分为五类。

    igg是血清中含量最多的免疫球蛋白，唯一能通过胎盘的抗体，具有抗菌、抗病毒、抗毒素等特性，对毒性产物起中和、沉淀、补体结合作用，临床上所用丙种球蛋白即为igg。

    igm是分子量最大的免疫球蛋白，是个体发育中最先合成的抗体，因为它是一种巨球蛋白，故不能通过胎盘。血清中检出特异性igm，作为传染病早期诊断的标志，揭示新近感染或持续感染，具有调理、杀菌、凝集作用。

    iga有两型即分泌与血清型。分泌型iga存在于鼻、支气管分泌物、唾液、胃肠液及初乳中。其作用是将病原体粘附于粘膜表面，阻止扩散。血清型iga，免疫功能尚不完全清楚。

    ige是出现最晚的免疫球蛋白，可致敏肥大细胞及嗜碱性粒细胞，使之脱颗粒，释放组织胺。寄生虫感染，血清ige含量增高。

    igd其免疫功能不清。

    还有一类无t与b淋巴细胞标志的细胞，具有抗体依赖细胞介导的细胞毒作用能杀伤特异性抗体结合的靶细胞，又称杀伤细胞（killer cell），简称k细胞，参与adcc效应，在抗病毒，抗寄生虫感染中起杀伤作用。再一类具有自然杀伤作用的细胞，称为自然杀伤细胞（natural killer cell）即nk细胞。在杀伤靶细胞时，不需要抗体与补体参与。

    如果某些病原体突破了第一道和第二道防线，即进入人体并生长繁殖，引起感染。有的有症状，就是患病；有的没有症状，称作隐性感染。不论是哪一种情况，机体都经历了一次与病原体斗争的过程，这种专门针对某一种病原体（抗原）的识别和杀灭作用称为特异性免疫。譬如得过伤寒病的人对伤寒杆菌有持久的免疫力，那是因为伤寒杆菌刺激机体产生免疫应答，增加了巨噬细胞的吞噬功能，同时在体内还产生抗伤寒杆菌的抗体。人体的免疫系统又能把伤寒杆菌这个“敌人”的特征长期“记忆”下来，如果再有伤寒杆菌进入，就会很快被识别、被消灭。

    能进行免疫应答的免疫细胞有很多种，最重要的是淋巴细胞。它又分成两种。两种细胞的发育成熟过程不一样，一种是在胸腺内发育成熟，称作t淋巴细胞，是在骨髓内发育成熟的为b淋巴细胞。

    具有吞噬异物的巨噬细胞也是一种重要的免疫细胞，它具有“加工厂”的作用，即巨噬细胞吞噬异物（如细菌、肿瘤细胞等）后，对异物进行加工处理。处理后的异物（抗原）就与t淋巴细胞和b淋巴细胞发生免疫反应，它本身也能直接杀灭异物或者产生细胞因子参与免疫反应。

    b淋巴细胞受病原体刺激后，引起一系列变化，最终转化成为能产生抗体的浆细胞，所产生的抗体通过各种方式来消灭病原体，如溶解病原体，中和病原体产生的毒素，凝集病原体使之成为较大颗粒让吞噬细胞吞噬消灭。浆细胞产生的抗体存在于机体的血液和体液中，这种免疫反应就称为体液免疫。

    经处理后的病原体刺激t淋巴细胞后，也同样引起一系列变化，最终转化成能释放出淋巴因子的致敏淋巴细胞。淋巴因子种类很多，作用也并不相同，它们积极地参与到免疫反应中，这种免疫反应通常称为细胞免疫。体液免疫和细胞免疫二者之间不是孤立的，它们相辅相成，互相协作，共同发挥免疫作用。

    自1981年发现第一例由人类免疫缺陷病毒（hiv）引起的传染性疾病———获得性免疫缺陷综合症（简称艾滋病，aids）以来，尽管对艾滋病的临床治疗已有了很大进展，但是仍无有效治愈手段可以攻破此科学难题。研究表明，hiv可分为hiv-1和hiv-2两种亚型，hiv-1致病力强，是引起aids的主要病原体。

    已有30多种抗hiv-1药物得到美国食品与药品监督管理局（fda）批准，其中17种是逆转录酶抑制剂（包括13种核苷类逆转录酶抑制剂及4种非核苷类逆转录酶抑制剂），11种蛋白酶抑制剂，1种ccr5受体抑制剂（maraviroc），1种整合酶抑制剂（raltegravir）以及1种融合抑制剂（t20）。然而，已被批准的药物中没有一种是可以完全抑制病毒感染的，而且由于hiv-1突变株的产生，大部分均对不同类型的拮抗剂具有耐药性。此外，随着对病毒入侵过程的深入了解，研究者发现，除了病毒入侵所必须的cd4受体外，重要的辅助受体如ccr5或cxcr4，在gp120与cd4识别后发生的构象变化中起到了至关重要的作用。因此，研究者们渐渐将目光转移到了这个新的靶点，已有几种ccr5抑制剂正处于临床前和临床试验中，并且还有一套评价利用ccr5拮抗剂来控制hiv-1病毒感染的临床前试验方法用于药物的研究。

    病毒入侵过程是一个级联的结合与构象变化反应，因此，根据病毒入侵复制裂解的不同阶段，拮抗剂可分为病毒入侵拮抗剂（如cd4拮抗剂、辅助受体拮抗剂）、逆转录酶拮抗剂、融合拮抗剂、整合酶拮抗剂、蛋白酶抑制剂等。而针对辅助受体ccr5的拮抗剂又可分为趋化因子衍生物、非肽类小分子化合物、单克隆抗体、肽类化合物等4类。

    cxcr4是一种具有七个跨膜结构域的g蛋白偶联受体，首次在外周血白细胞中被发现，并在多种细胞中高度表达，包括淋巴细胞、内皮细胞、上皮细胞和造血干细胞、间质成纤维细胞和癌细胞。cxcr4在多种生理过程中发挥关键作用，如神经发生、生殖细胞发育和血管形成等[6-8]。cxcr4的基础表达主要受核呼吸因子1(nuclear respiratory factor 1,nrf-1)和核转录因子yin-yang 1(yy1)的调节，前者促进受体转录，而后者负调节[9,10]。cxcr4响应不同的信号分子以增加转录表达，如第二信使(钙，环腺苷酸)，细胞因子(il-2, il-4, il-7, il-10, il-15, tgf-)和生长因子(bfgf, vegf)。然而，在tnf-a、inf-和il-1等细胞因子存在的情况下cxcr4的表达下调[11]。

    cxcr4的表达经历磷酸化、糖基化、泛素化和硫酸盐化阶段，从而调节受体的细胞内分布、信号传导和功能。cxcl12是cxcr4的主要特异性配体，是一种控制造血细胞运输和淋巴组织结构的稳态趋化因子。cxcl12与cxcr4的结合通过两步进行。首先，cxcr4与cxcl12在胞外域联系引起受体的构象变化，从而加强趋化因子与受体的结合。然后，受体通过从g/g解离g亚基激活细胞内三聚体g蛋白，经历第二次构象变化[13]。cxcl12结合cxcr4后，促进g蛋白偶联受体激酶(grks)的招募，引起c末端位点特异性磷酸化，从而与-arrestins结合。-arrestins的募集导致cxcr4与g蛋白解耦联，并引起受体内化。在内化后，cxcr4可以被‘回收’到细胞表面，或在e3泛素连接酶aip4介导的过程中被溶酶体降解[14]。

    举一个通过结合cxcr4受体得疾病，肝炎是一种肝脏炎症，可由毒素或病毒等不同类型的感染因子引起。如果不及时治疗，肝炎会导致严重的健康问题，包括肝损伤、肝纤维化和肝硬化、肝衰竭、肝癌，甚至死亡。尽管肝炎的病理生理过程尚未完全阐明，但许多研究已经证实了cxcr4及其配体的作用。在炎症性肝病中，大多数肝浸润淋巴细胞表达cxcr4，且其表达强度在肝浸润淋巴细胞中高于外周血淋巴细胞[16]。毒物性肝炎中，cxcl12/cxcr4促进cd4+和cd8+细胞向肝脏迁移，并诱导炎症聚集。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，nash)肝脏中cxcl12和cxcr4蛋白水平显著升高。此外，在nash中，马洛里-登克体(mallorydenk bodies，mdb)是通过nfb-cxcr4/7(cxcr4和cxcr7)途径形成的，而形成的过程又反向参与持续的炎症反应[17]。值得注意的是，amd3100作为cxcr4拮抗剂可以抑制cxcl12对cd4+ t细胞的趋化作用，并减少cd4+ t到达肝脏的细胞数量[18]。因此，cxcr4及其配体是nash药物治疗的潜在靶点。

    在例如癌症，癌细胞通过血液和淋巴管优先转移到特定器官，这对癌症的根除是一个巨大的挑战。与肿瘤转移密切相关的一类gpcrs是趋化因子受体。趋化因子以自分泌或旁分泌的方式局部释放到肿瘤周围区域的微环境后，在肿瘤周围和环境中增强癌细胞的活力和存活。cxcr4是包括乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、前列腺癌和结直肠癌在内的23种人类癌症中表达最广泛的趋化因子受体，尽管cxcr4在许多正常组织中低表达或不表达[19]。

    已有研究表明，cxcr4在正常乳腺组织中没有发现，但它在乳腺癌细胞中过度表达。cxcr4通过参与大多数乳腺癌转移的p-rex1激活rac1。cxcr4也可能与g12/13偶联，以rhoa依赖的方式促进基底样乳腺癌细胞的转移。因此，靶向肿瘤细胞上参与cxcr4表达控制的分子或下游信号通路可以提供治疗选择。值得注意的是，it1t，一种有效的cxcr4拮抗剂，在治疗三阴性乳腺癌方面展示了其抗肿瘤作用[20]。

    前列腺癌是男性中最常见的癌症，也是发达国家男性癌症相关死亡的第二大原因。前列腺癌最常见的死亡原因不是原发性肿瘤生长，而是其扩散到其他器官，主要是骨骼[21]。癌症生物学的最新进展表明，cxcr4/cxcl12在包括前列腺癌在内的各种癌症的癌症干细胞更新和转移中发挥的关键作用[22,23]。有数据表明，前列腺癌表达的cxcr4水平比非恶性前列腺组织高35倍，这表明cxcr4表达可能是前列腺癌的诊断生物标志物。cxcr4表达与淋巴结或骨转移显著相关。骨转移性前列腺癌细胞表达cxcr4水平高于原发性肿瘤，这表明cxcr4表达可能是前列腺癌转移的有效预后标志物[24]。

    世界卫生组织iv级胶质瘤，定义为多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, gbm），是最常见和恶性的原发性星形细胞瘤，占成人所有脑肿瘤的60以上[25]。gbm通常具有坏死和缺氧区域，这会增加cxcl12、mif和cxcr4的表达，以通过gbm细胞中的mif-cxcr4-akt途径驱动emt。cxcr4/cxcl12信号传导调节脑肿瘤生物学的许多其他方面，包括对放化疗的耐药性、癌细胞通过大脑的迁移、血管生成和血管祖细胞的募集[26]。这些特性表明cxcr4拮抗剂可能有助于控制这种疾病。

    在许多自身免疫性疾病的炎症情况下，cxcr4在白细胞趋化过程中发挥作用，在不同类型。

    所以做一下总结:补体系统的其中一个蛋白质会表达出c3b，而c3b会挂到hiv表面受体，当病毒结合树突状细胞表面受体cr3时，会使树突状细胞体内限制因子samhd1磷酸化，最终造成树突状细胞感染。而树突状细胞又是重要抗原呈递细胞，被感染的树突状细胞会释放白介素-10，抑制中性粒细胞释放胞外陷阱。如果将cd 4受体切除，那么t细胞也将没有任何作用，因为在抗原呈递时，t细胞会大量的表达cd 4受体。而且目前的科技技术还没有到达完全编辑人的地步。到那个时候，可能不会死于hiv病毒，但是会死于其他疾病，例如新冠等。而对于hiv来说，没有cd 4受体的结合，只是延缓了感染宿主的全部过程，但是并没有完全阻断。

    那如果将其病毒会结合的受体表面蛋白全部切掉，及cd 4受体，包括ccr5受体和cxcr4受体，那这个人基本上也就废了。ccr5受体是在细胞上大量表达，其中又含有神经元也会表达这种受体，结果的话也就不言而喻了……

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